Στις 22 Μαρτίου 1821 κι ενώ οι επαναστατικές διεργασίες βρίσκονταν σε πλήρη εξέλιξη στην περιοχή της Πελοποννήσου, η Πάτρα μπαίνει στον αγώνα για την απελευθέρωση. Είχε προηγηθεί, την αμέσως προηγούμενη ημέρα, το ξέσπασμα της Επανάστασης στα Καλάβρυτα και η κατάληψή τους από τους εξεγερμένους Έλληνες.
Οι Πατρινοί, ήδη από τον Φεβρουάριο του ίδιου έτους, είχαν αρνηθεί να πληρώσουν τους φόρους και άρχισαν να κυκλοφορούν στην πόλη ένοπλοι. Μετά από τον ξεσηκωμό στα Καλάβρυτα, επικράτησε ένας έντονος αναβρασμός στην πόλη και ο ελληνικός πληθυσμός έγινε αποδέκτης απειλών. Οι εξαγριωμένοι Τούρκοι τις οικογένειές τους στο κάστρο της Πάτρα, ενώ ζήτησαν και έλαβαν ενίσχυση από 150 ομοεθνείς τους από το φρούριο του Ρίου. Στη συνέχεια, σκότωσαν έναν ρακοπώλη και ξεχύθηκαν στην πόλη, τρομοκρατώντας τον ελληνικό πληθυσμό και βάζοντας φωτιά σε διάφορα οικήματα, συμπεριλαμβανομένου του σπιτιού του προεστού Ιωάννη Παπαδιαμαντοπούλου. Ταυτόχρονα, τα κανόνια του κάστρου άρχισαν να βάλουν κατά του Μητροπολιτικού Ναού και άλλων σημείων της Άνω πόλης με αποτέλεσμα ν΄ ακολουθήσει ένα χάος.
Τότε βρίσκονταν στην Πάτρα πολλοί Επτανήσιοι, μεταξύ των οποίων και Φιλικοί, οι οποίοι, βλέποντας τις φλόγες και τους πυροβολισμούς, οπλίστηκαν και οχυρώθηκαν σε διάφορα μέρη. Μερικοί, μαζί με Πατρινούς, προχώρησαν προς την περιοχή Τάσι όπου συνήθως μαζεύονταν Τούρκοι. Εκεί συγκρούστηκαν για πρώτη φορά και σκοτώθηκε ο Κεφαλλονίτης. Βασίλης Ορκουλάτος. Από εκεί αποσύρθηκαν προς την ενορία του Αγ. Γεωργίου.
Την ίδια μέρα εμφανίστηκε στο προσκήνιο ένοπλος ο ηρωικός τσαγκάρης Παναγιώτης Καρατζάς, ο οποίος είχε αποκτήσει φήμη λόγω της ανδρείας και του πατριωτισμού του. Θέλοντας να δώσει χρόνο στους Πατρινούς για να απομακρύνουν τις οικογένειες και τα πράγματά τους, συνεννοήθηκε με τους Επτανήσιους Βαγγέλη Λιβαδά, Νικόλαο Γερακάρη και άλλους, και το βράδυ βγήκαν στους δρόμους φωνάζοντας «γρηγορείτε», ώστε οι Τούρκοι να νομίσουν πως οι Έλληνες είναι πολλοί και σε επαγρύπνηση, και να μην τολμήσουν νυχτερινή έφοδο.
Ο άμαχος πληθυσμός, κυρίως γυναικόπαιδα, κατευθυνόταν προς τη «Ντογάνα» (Τελωνείο) και έμπαινε στη θάλασσα μέχρι το λαιμό, ζητώντας να σωθεί από τα ελλιμενισμένα εκεί πλοία.
Η 22α Μαρτίου ξημέρωσε με τους Τούρκους να έχουν συγκεντρωθεί στο κάστρο της Πάτρας και από εκεί να κανονιοβολούν την πόλη, την ώρα όμως που σημαντικοί Αχαιοί της γύρω περιοχής άρχισαν να εισέρχονται, ακολουθούμενοι από πλήθος οπλοφόρων, στην Πάτρα. Από το Μοναστήρι του Ομπλού κατέβηκε ο Ιωάννης Παπαδιαμαντόπουλος, ενώ ακολούθησε ο Ανδρέας Λόντος, φέρων μια κόκκινη σημαία με μαύρο σταυρό, και κατόπιν (κατά ορισμένες πηγές την ίδια ημέρα, κατ’ άλλες τις αμέσως επόμενες) ο Παλαιών Πατρών Γερμανός, ο Επίσκοπος Κερνίτσης και Καλαβρύτων Προκόπιος, ο Ανδρέας Ζαΐμης, ο Μπενιζέλος Ρούφος κ.ά. Με την είσοδό τους στην πόλη, οι Πατρινοί και άλλοι Έλληνες ζητωκραύγαζαν με ενθουσιασμό «Ζήτω η ελευθερία, ζήτωσαν οι αρχηγοί, και εις την Πόλιν να δώση ο Θεός».
Ο Παλαιών Πατρών Γερμανός, ο οποίος κατέφθασε στην Πάτρα συνοδευόμενος από πολυάριθμους επαναστάτες, έστησε έναν σταυρό στην πλατεία του Αγίου Γεωργίου και εκει όρκισε τους παραπάνω αγωνιστές. Στο τέλος της τελετής εκείνης, ακούσθηκαν οι ζητωκραυγές «Ελευθερία ή Θάνατος» καθώς «Και στην Πόλη να δώσει ο Θεός».
Αμέσως μετά συγκροτήθηκε η πρώτη επαναστατική Αρχή της Αχαΐας, το λεγόμενο «Αχαϊκόν Διευθυντήριον», με σκοπό να οργανώσει τον επαναστατικό αγώνα στη βορειοδυτική Πελοπόννησο. Τα μέλη της επέδωσαν «Προς τους εν Πάτραις προξένους των ξένων επικρατειών» προκήρυξη με ημερομηνία 26 Μαρτίου, δια της οποίας τονίζονταν η απόφαση των Ελλήνων «ν’ απελευθερωθούν ή ν’ αποθάνουν», ενώ ακολουθούσε διεθνής έκκληση για συνδρομή στον ελληνικό Αγώνα. Τη διακήρυξη υπέγραφαν κατά σειρά οι: Επίσκοπος Παλαιών Πατρών Γερμανός, Επίσκοπος Καλαβρύτων Προκόπιος, Ανδρέας Ζαΐμης, Ανδρέας Λόντος, Μπενιζέλος Ρούφος, Ιωάννης Παπαδιαμαντόπουλος και Σωτήριος Θεοχαρόπουλος.
Στη συνέχεια, ξεκίνησε η στενή πολιορκία του κάστρου της Πάτρας, στην οποία και διακρίθηκαν, εκτός των παραπάνω αγωνιστών, οι Πατρινοί Παναγιώτης Καρατζάς, αδελφοί Κουμανιώτες, Νικόλαος Λόντος, αδελφοί Καλαμογδάρτες κ.ά.
Λίγες μέρες αργότερα, όμως, και συγκεκριμένα στις 3 Απριλίου (Κυριακή των Βαΐων), με υπόδειξη του Άγγλου προξένου κατέφθασε στην Πάτρα ο Τούρκος στρατηγός Γιουσούφ Πασάς, ο οποίος έλυσε την πολιορκία που επιχειρούσαν οι Έλληνες στο κάστρο, και στη συνέχεια κατέστρεψε και λεηλάτησε την Πάτρα.
Μετά την καταστολή της εξέγερσης δεν ακολούθησε καμία άλλη τοπική δραστηριότητα ή οργάνωση του Αγώνα στην περιοχή τόσο της πόλης όσο και ευρύτερα, στην Αιγιάλεια και τα Καλάβρυτα (περιοχές που ήταν ήδη ελεύθερες). Το δε Αχαϊκόν Διευθυντήριον, ειδικά μετά τη μάχη του Λάλα, επισκιάσθηκε από την Πελοποννησιακή Γερουσία. Επαναλήφθηκαν κάποιες περιορισμένες χρονικά πολιορκίες του κάστρου μέχρι τον Οκτώβριο του ίδιου έτους, ενώ ακολούθησαν τον επόμενο χρόνο εντονότερα γεγονότα από τον Θεόδωρο Κολοκοτρώνη, που αφορούσαν την ευρύτερη περιοχή και όχι το κάστρο. Τον Φεβρουάριο του 1822, όταν ο τουρκικός στόλος αποβίβασε χιλιάδες στρατού στην πόλη της Πάτρας, ο Κολοκοτρώνης κινητοποιήθηκε γρήγορα, συγκέντρωσε 6.000 στρατό και κατάφερε να περιορίσει όλους τους Τούρκους στο κάστρο, στην περίφημη μάχη του Γηροκομείου.
Το κάστρο της Πάτρας το 1830
Το οριστικό τέλος της πολιορκίας έφερε η ήττα του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου στο Πέτα και η εκστρατεία του Δράμαλη στην Πελοπόννησο. Κατόπιν αυτών η Πάτρα, αν και επαναστάτησε σχεδόν πρώτη, παρέμεινε υπό την κυριαρχία των Οθωμανών σε όλη τη διάρκεια της επανάστασης, μέχρι τις 7 Οκτωβρίου 1828, οπότε παραδόθηκε από τους Τούρκους, τελευταία, στο γαλλικό στράτευμα του Νικολά-Ζοζέφ Μαιζόν.
Προς τιμή του Παλαιών Πατρών Γερμανού Γ΄ έχει ανεγερθεί σπουδαίος ανδριάντας του επί μαρμάρινου βάθρου στην πλατεία Ψηλά Αλώνια της Πάτρας.