Η ιδέα για την ίδρυση του Πανεπιστημίου Αθηνών ανήκε στον Ιωάννη Καποδίστρια και η υλοποίηση της στον βασιλιά Όθωνα. Ιδρύθηκε με βασιλικό διάταγμα στις 14 Απριλίου του 1837 και εγκαινιάστηκε στις 3 Μαΐου του ίδιου χρόνου. Πρωτοστεγάστηκε στην κατοικία του αρχιτέκτονα Σταμάτη Κλεάνθη, επί της οδού Θόλου, στη βορειοανατολική πλευρά της Ακρόπολης. Ήταν το πρώτο Πανεπιστήμιο, όχι μόνο του νεοσύστατου Ελληνικού Κράτους, αλλά και της Ανατολικής Μεσογείου.
Το πρώτο διάταγμα για την ίδρυση του πανεπιστημίου εκδόθηκε την 31 Δεκεμβρίου 1836 (12 Ιαν. 1837 με το Νέο Ημερολόγιο), και απόντος του Όθωνα υπογράφεται από τους Άρμανσμπεργκ, Ι. Ρίζο, Κρίστιαν Σμαλτς, Δρόσο Μανσόλα, Α.Γ. Κριεζή, Γ. Λασσάνη. Το διάταγμα όριζε ότι το πανεπιστήμιο θα άρχιζε να λειτουργεί επισήμως την τρίτη ημέρα του Πάσχα του 1837 και ότι θα φέρει την ονομασία “Πανεπιστήμιον του Όθωνος”. Θα είχε τέσσερις σχολές, δηλαδή των γενικών επιστημών (φιλοσοφίας, φιλολογίας, μαθηματικών και φυσικών επιστημών κλπ), της θεολογίας, της ιατρικής, και των νομικών και πολιτικών επιστημών. Η ίδρυση του πανεπιστημίου επιβεβαιώθηκε με δεύτερο διάταγμα της 14 (26) Απριλίου 1837 που υπέγραψε ο Όθωνας. Εκεί ορίστηκε ως ημέρα έναρξης των εργασιών του η 3 (15) Μαΐου 1837.
Το Πανεπιστήμιο Αθηνών ονομάσθηκε Οθώνειον Πανεπιστήμιον. Αποτελούσε το πρώτο πανεπιστημιακό ίδρυμα τόσο στο νέο Ελληνικό Κράτος όσο και στην ευρύτερη περιοχή της Ανατολικής Μεσόγειου.
Το νεοσύστατο ίδρυμα συναποτελούσαν οι σχολές Θεολογίας, Νομικής, Ιατρικής και Τεχνών, στο γνωστικό πεδίο της οποίας συγκαταλέγονταν οι Εφαρμοσμένες Επιστήμες και τα Μαθηματικά. Κατά το πρώτο έτος λειτουργίας του, το ίδρυμα στελέχωναν 33 καθηγητές, ενώ μαθήματα παρακολουθούσαν 52 φοιτητές και 75 μη εγγεγραμμένοι ακροατές. Το πανεπιστήμιο στεγάσθηκε αρχικά στην κατοικία του αρχιτέκτονα Σταμάτη Κλεάνθη στην Πλάκα που σήμερα φιλοξενεί το Μουσείο του ιδρύματος. Το Νοέμβριο του 1841 το ίδρυμα μεταστεγάστηκε στο Κεντρικό Κτήριο του Πανεπιστημίου Αθηνών, ένα κτήριο σχεδιασμένο από το Δανό αρχιτέκτονα Χανς Κρίστιαν Χάνσεν και διακοσμημένο από το ζωγράφο Karl Rahl, αποτελώντας την περίφημη “αρχιτεκτονική τριλογία της Αθήνας”, μαζί με τα κτίρια της Εθνικής Βιβλιοθήκης της Ελλάδος (αριστερά), και εκείνο της Ακαδημίας Αθηνών (δεξιά). Το Πανεπιστήμιο διατήρησε την ονομασία Οθώνειο μέχρι το 1862, χρονιά κατά την οποία ο Όθων αναγκάσθηκε να εγκαταλείψει την Ελλάδα. Στις 20 Οκτωβρίου 1862 το ίδρυμα μετονομάσθηκε σε Εθνικόν Πανεπιστήμιον.
Το σημερινό του όνομα το Πανεπιστήμιο της ελληνικής πρωτεύουσας έλαβε το 1911 χάρη στον Ηπειρώτη ευεργέτη Ιωάννη Δόμπολη (1769-1850), ο οποίος ήταν ένας πλούσιος έμπορος που ζούσε στη Ρωσία. Διαπνεόμενος από την ιδεολογία της Μεγάλης Ιδέας, η οποία τότε είχε απήχηση στους Έλληνες, διέθεσε όλη του την περιουσία στο ελληνικό Δημόσιο για να ιδρυθεί μετά από 50 χρόνια πανεπιστήμιο στην πρωτεύουσα της Ελλάδας, με τον όρο πως το νέο ίδρυμα θα ονομαζόταν Καποδιστριακό πανεπιστήμιο, προς τιμή του πρώτου Κυβερνήτη της Ελλάδος, Ιωάννη Καποδίστρια. Αποτελούσε ελπίδα του Δόμπολη ότι κατά την εκτέλεση της διαθήκης πρωτεύουσα της Ελλάδας θα είχε πια γίνει η Κωνσταντινούπολη. Το 1911, το Πανεπιστήμιο της Αθήνας (που παρά τους διακαείς πόθους του Δόμπολη παρέμενε πρωτεύουσα της χώρας), για να κληρονομήσει την τεράστια περιουσία του Δόμπολη, διχοτομήθηκε σε δύο τύποις ανεξάρτητες νομικά οντότητες, το Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον (στο οποίο ανήκαν οι θεωρητικές σχολές) και το Εθνικόν Πανεπιστήμιον (στο οποίο ανήκαν οι θετικές σχολές). Τα δύο νομικά πρόσωπα συγχωνεύθηκαν ξανά με τον οργανισμό του 1932 και το ίδρυμα μετονομάστηκε σε Αθήνησι Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον, ονομασία που διατηρεί σχεδόν αναλλοίωτη μέχρι και σήμερα.
Το 1904 η Σχολή των Τεχνών διασπάστηκε σε δύο επιμέρους Σχολές: τη Σχολή Τεχνών και αυτή των Επιστημών. Στη Σχολή Επιστημών συμπεριλαμβάνονταν αρχικά οι Σχολές Μαθηματικών, Φαρμακευτικής και Φυσικής, ενώ το 1911 προστέθηκε σε αυτές και η Σχολή Οδοντιατρικής. Το 1919 συστάθηκε το τμήμα Χημείας και τρία χρόνια αργότερα, το 1922, η Σχολή Φαρμακευτικής μετέπεσε σε αυτόνομο τμήμα. Κατά τη δεκαετία του 1960 έγιναν οι πρώτες ενέργειες με σκοπό την μετεγκατάσταση του πανεπιστημίου και τη συγκέντρωση των δραστηριοτήτων του σε ενιαίο χώρο (Πανεπιστημιούπολη) στην περιοχή Ζωγράφου Αττικής. Σήμερα στην Πανεπιστημιούπολη βρίσκεται η Φιλοσοφική και Θεολογική Σχολή, η Σχολή Θετικών Επιστημών και οι τέσσερις Φοιτητικές Εστίες.
