Περίπου στα 319 μ.Χ., όταν ο Αθανάσιος ήταν διάκονος, ένας πρεσβύτερος που ονομαζόταν Άρειος άρχισε να διδάσκει ότι υπήρχε χρονική περίοδος πριν γεννήσει ο Θεός και Πατέρας τον Ιησού, κατά τη διάρκεια της οποίας ο Υιός δεν υπήρχε.
Ο Αθανάσιος συνόδευσε τον Αλέξανδρο, επίσκοπο Αλεξανδρείας στην Πρώτη Οικουμενική Σύνοδο της Νικαίας το έτος 325 μ.Χ., από την οποία προέκυψε το Σύμβολο της Πίστεως και κατά την οποία αναθεματίστηκε ο Άρειος και οι ακολουθούντες αυτόν. Στις 8 Ιουλίου 328 μ.Χ., ο Αθανάσιος διαδέχθηκε τον Αλέξανδρο ως επίσκοπος Αλεξανδρείας. Ως αποτέλεσμα της μείωσης της επιρροής του Αρειανισμού, εξορίστηκε αρχικά από την Αλεξάνδρεια στην Τύρο από τον αυτοκράτορα Κωνσταντίνο Α’ για να επανέλθει μετά το θάνατο του Κωνσταντίνου πέντε φορές. Η κατάσταση αυτή γέννησε την έκφραση «Athanasius contra mundum» ή «Ο Αθανάσιος εναντίον του κόσμου«, από τους αντιπάλους του. Κατά τη διάρκεια μερικών εξοριών του, έμεινε κοντά σε Πατέρες της Ερήμου, μοναχούς και ερημίτες που ζούσαν σε απομακρυσμένες περιοχές της Αιγύπτου.
Παρά τη δογματική του σταθερότητα, επέδειξε διπλωματία υπερασπιζόμενος την Ορθοδοξία στη Σύνοδο της Αλεξανδρείας το 362.